Как митохондрии делают неэффективной химиотерапию: новое открытие

Исследователи из Института биологических исследований Солка (США) обнаружили новую функцию митохондрий: они запускают молекулярные сигналы тревоги, когда клетки подвергаются стрессу или химическим веществам, которые могут повредить ДНК, например, при химиотерапии. Это открытие может привести к созданию новых методов лечения рака, которые не дают опухолям стать устойчивыми к химиотерапии. 

«Митохондрии – это крошечные органеллы, которые обеспечивают клетки энергией. Однако они же – первая линия защиты при возникновении стресса ДНК. Митохондрии сигнализируют другим частям клетки, как только почувствуют стресс», – отметил Джеральд Шадел, профессор и один из авторов исследования.

Большая часть ДНК, необходимая клетке для функционирования, находится внутри ядра клетки и унаследована от обоих родителей. Но митохондрия содержит собственную ДНК – митохондриальную ДНК или мтДНК – которая передается детям только от матери.

В более раннем исследовании было обнаружено, что клетки реагируют на неправильно упакованную мтДНК так же, как реагируют на вирус – высвобождая его в клетку и запуская иммунный ответ, который усиливает защитные функции клетки.

В новом исследовании ученые хотела выяснить, какие молекулярные пути активируются при высвобождении поврежденной мтДНК во внутреннюю часть клетки. Они основывались на подмножестве генов, известных как интерферон-стимулированные гены (ISG), которые обычно активируются при вирусах. 

Но в этом случае выяснилось, что гены – это особая группа ISG, активированная вирусами. И это же подмножество ISG активируется в раковых клетках, которые развили устойчивость к химиотерапевтическим препаратам, повреждающим ДНК, например доксирубицину.

Чтобы уничтожить рак, доксирубицин нацелен на ядерную ДНК. Однако выяснилось, что препарат также вызывает повреждение и высвобождение мтДНК, что, в свою очередь, активирует ISG. Эта группа ISG помогает защитить ядерную ДНК от повреждения, что приводит к повышенной устойчивости к химиотерапевтическому препарату. Когда Д. Шадел с командой индуцировали митохондриальный стресс в раковых клетках меланомы, клетки стали более устойчивыми к доксирубицину, поскольку более высокий уровень ISG защищал ДНК клетки.

В большинстве случаев, вероятно, хорошо, что мтДНК более подвержена повреждениям – она служит датчиком стресса, защищая здоровые клетки. Но в раковых клетках она испускает сигнал тревоги, приводя к неэффективности действия доксирубицина. 

Таким образом если предотвратить повреждение митохондриальной ДНК или ее высвобождение при лечении рака, клетки не разовьют устойчивость к химиотерапии, отметили ученые.