Ученые нашли потенциальные лекарственные препараты для лечения теломерных заболеваний

После десятилетних исследований ученые близки к созданию лекарств от врожденного дискератоза и других теломерных заболеваний, при которых клетки преждевременно стареют.

Используя поврежденные болезнью клетки пациентов, исследователи из Детского центра рака и болезней крови Дана-Фарбер (США) выявили несколько молекул, которые обращают вспять процесс клеточного старения. Результаты опубликованы в журнале Cell Stem Cell.

Если это так, то вскоре возможно создание лекарственных препаратов против врожденного дискератоза, которые обратили бы вспять все симптомы болезни. Нынешнее лечение – пересадка костного мозга – сопряжено с высоким риском и помогает восстановить только кровеносную систему, тогда как врожденный дискератоз поражает сразу несколько органов.

Теломера, теломераза и здоровье

Соединения, идентифицированные в исследовании, восстанавливают теломеры – защитные колпачки на кончиках хромосом, которые регулируют старение клеток. Теломеры состоят из повторяющихся последовательностей ДНК, которые становятся короче с каждым делением клетки.

Стволовые клетки организма, которые сохраняют свои «юношеские» качества, вырабатывают фермент, называемый теломеразой, который снова восстанавливает теломеры. Но когда теломеры не могут быть восстановлены, ткани стареют раньше времени. Может возникнуть целый спектр заболеваний: и врожденный дискератоз, и апластическая анемия, и цирроз печени, и фиброз легких.

Открытие теломеразы 35 лет назад дало толчок научному миру. Последующие исследования показали, что фермент может быть ключом к обращению вспять старения, а также к лечению рака, при котором злокачественные клетки становятся «бессмертными» и делятся бесконечно.

В течение многих лет исследователи пытались найти простой и безопасный способ манипулирования теломеразой, сохранения теломер и создания лекарств от болезней теломер.

«Как только человеческая теломераза была идентифицирована, появилось много биотехнологических стартапов, – говорит Сунит Агарвал, старший автор исследования, который занимался изучением теломеразы в течение последнего десятилетия. – Но до сих пор ничего не сработало. На рынке нет подобных лекарств».

В поисках молекул, вызывающих теломерные заболевания

Врожденный дискератоз может быть вызван мутациями в любом из множества генов. Большинство из этих мутаций нарушают образование или функцию теломеразы, в частности, разрушая две молекулы – TERT и TERC, которые соединяются вместе, образуя теломеразу. TERT – это фермент, образующийся в стволовых клетках, а TERC – это так называемая некодирующая РНК, которая действует как матрица для создания повторяющихся последовательностей ДНК теломер. Как на TERT, так и на TERC влияет сеть других генов, которые и формируют теломеразы.

Одним из таких генов является PARN. В 2015 году Сунит Агарвал продемонстрировал, что PARN важен для обработки и стабилизации TERC. Мутации в PARN приводят к уменьшению TERC, что в свою очередь влечет за собой преждевременно укороченные теломеры. 

Новое исследование, проведенное аспирантом Гарвардской медицинской школы Нехой Нагпал, сосредоточилось на ферменте PAPD5, который противостоит PARN и дестабилизирует TERC.

«Мы думали, что если нацелимся на PAPD5, то сможем защитить TERC и восстановить надлежащий баланс теломеразы», ​​– объясняет Нагпал.

Нагпал и ее коллеги впервые провели масштабные скрининговые исследования для выявления ингибиторов PAPD5, протестировав более 100 000 известных химических веществ. Они получили 480 первоначальных «хитов», которые в итоге сузились до небольшого количества.

Затем они проверили ингибиторы в стволовых клетках, изготовленных из клеток пациентов с врожденным дискератозом. К радости команды, соединения увеличили уровень TERC в клетках и восстановили теломеры до их нормальной длины. 

Но реальной проблемой было выяснить, безопасно ли такое лечение и будет ли оно затрагивать только стволовые клетки, несущие TERT. Чтобы проверить это, команда трансплантировала мышам клетки, вызывающие мутации PARN в стволовых клетках крови человека, а затем обработала грызунов оральными ингибиторами PAPD5. Соединения усилили TERC и восстановили длину теломер в трансплантированных стволовых клетках, не оказав вредного влияния на мышей и не затронув способность образовывать различные виды клеток крови. Это дает надежду на скорое клиническое использование.

Дорога вперед

В будущем Агарвал, Нагпал и их коллеги надеются подтвердить ингибирование PAPD5 для других заболеваний, связанных с неправильным поддержанием теломер. Возможно, это станет прорывом в борьбе со старением. Больше всего надежд ученые возлагают на два соединения – BCH001 и RG7834, которые находятся в стадии дальнейшей разработки.

Ученые предполагают, что этот новый класс пероральных лекарств, предназначенных для стволовых клеток по всему организму, приведет к восстановлению теломер в стволовых клетках и увеличит способность тканей к регенерации в крови, легких и других органах, пораженных врожденным дискератозом и прочими заболеваниями.